一、基本信息

概述：腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）是一组遗传性周围神经病。目前已发现的致病基因达60余种。其主要特点为慢性进行性、长度依赖的运动及感觉神经病，最常见表现为下肢起病的、缓慢进展的肢体远端肌肉萎缩，无力和感觉缺失。根据上肢运动神经传导速度主要分为髓鞘型和轴索型。根据遗传方式、临床表现以及电生理，CMT主要亚型包括CMT1-4以及CMTX。此外还有CMT5-7、dHMN（远端型遗传性运动神经病）、HNPP（遗传压迫易感周围神经病）。在每个亚型中，不同字母代表不同基因突变（如CMT1A，CMT1B）。

病因：CMT为一组由不同基因突变导致的周围神经病。这些基因编码的蛋白表达于周围神经的髓鞘或轴索，突变导致周围神经髓鞘形成缺陷或轴索功能异常。

遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传等。常见的突变基因包括PMP22，MPZ，GJB1，MFN2。常见的亚型为CMT1，CMT2，CMTX。CMT1为常染色体显性遗传的脱髓鞘性CMT，其中CMT1A为最常见的CMT亚型（占40～50％），其突变基因为PMP22；CMT1B占CMT1的3～5％，其突变基因为MPZ。X连锁隐性遗传的CMTX1为第2常见的CMT亚型（占10％），其突变基因为GJB1。CMT2为轴索性CMT，其中常见的突变基因包括MFN2（占CMT2的20％）、MPZ（占CMT2的5％）、NEFL和GDAP1等。CMT4为常染色体隐性遗传的脱髓鞘性CMT，其最常见的突变基因为GDAP1。PMP22重复、GJB1突变、PMP22缺失、MPZ突变、MFN2突变这5种亚型占所有CMT的92％。

流行病学：CMT的总体发病率约为40/100 000，发病率在人种间无明显差别。

二、疾病诊断

临床表现：CMT的主要临床表现为下肢远端为主，并逐渐向近端发展的肢体肌肉萎缩、无力及感觉丧失。常见临床表现为运动能力不如同龄人，跑步困难，易扭脚，足下垂，小腿腓肠肌萎缩形似“鹤腿”；查体可发现弓形足、锤状趾，远端肢体为主的无力萎缩，深感觉减退。患者通常20岁前起病，缓慢进展，疾病后期可能严重影响活动，但很少导致完全残疾，也不影响正常寿命。但有些特殊类型可能起病早且严重：如Dejerine-Sottas综合征患者婴儿期起病，导致低张力的软婴、运动发育迟滞等。少数CMT可有周围神经病以外的其他表现：CMTX1型可有卒中样发作伴MRI白质可逆性病变；CMT5型伴锥体束征；CMT6型伴视神经萎缩；CMT7型伴色素性视网膜炎。

辅助检查：

1.电生理检查

电生理检查对于区分脱髓鞘性和轴索性神经病十分重要，同时可以检测是否有临床下的感觉神经受累，有助于CMT的分型；此外，节段性运动神经传导检测在脱髓鞘型CMT与CIDP的鉴别中也有重要作用。均匀的神经传导速度减慢（上肢运动神经传导速度＜38m/s）提示脱髓鞘型CMT（CMT1以及CMT4），而神经传导速度正常或轻度减慢（正中或尺神经运动传导速度＞38m/s）、伴有复合肌肉动作电位及感觉动作电位波幅降低提示CMT2。当上肢的运动神经传导速度位于25～45m/s的中间值时，需要警惕CMTX1。脱髓鞘型CMT的运动神经传导速度通常均匀减慢，若出现明显的波形离散、传导阻滞通常提示CIDP可能性大。但在MPZ基因突变的CMT1B中，偶尔会出现传导阻滞；CMTX1中，有时可有不对称的传导速度减慢，可有明显的波形离散甚至传导阻滞。

2.遗传学检查

基因检测对于CMT的诊断和分型十分重要。鉴于PMP22、MPZ、GJB1及MFN2基因突变在CMT中占90％以上，故可以根据患者的临床和电生理特征选择可能相关的基因进行一代测序检测。随着高通量测序技术的普及，对于常染色体显性的脱髓鞘性周围神经病，可首先采用MLPA技术进行PMP22基因重复突变的检测，如果阴性再选择高通量测序方法对更多相关基因进行检测。

3.神经病理检查

随着基因检测方法应用，绝大多数疑诊病例无需进行神经活检。但当临床及肌电图不典型时，可通过神经活检来协助鉴别诊断。

诊断：CMT的诊断依靠临床表现和体格检查、电生理检查及基因检测。对于缓慢进展的肢体远端肌肉无力萎缩、弓形足、伴或不伴有轻度感觉异常，电生理提示感觉运动性周围神经病的患者，无论有无阳性家族史，需考虑到遗传性周围神经病，特别是CMT。基因检测是确诊CMT及进行分型的核心手段。

产前诊断：对于严重致残的类型，在家属充分知情、征求意见后，可考虑再次生育时进行产前诊断。

鉴别诊断：

1.CMT主要需要与一些累及周围神经的其他遗传性疾病相鉴别，如Krabbe脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、线粒体病、遗传性痉挛性截瘫和遗传性共济失调等。它们除具有周围神经病以外，还有神经系统其他部位和非神经组织器官受累的表现，而CMT较少有周围神经以外的其他系统受累。另一些以周围神经受累为主的遗传性病，如远端遗传性运动神经病（dHMN）、Refsum病、家族性淀粉样变性、巨轴索神经病和遗传性压迫易感周围神经病等，需要在临床和电生理检查基础上，选择必要的生化检验、神经活检病理和基因检测来加以鉴别。此外，还需要与远端型肌病和下运动神经元综合征（如脊肌萎缩症）相鉴别，肌电图及必要的肌肉活检病理及基因检测有助于鉴别诊断。

2.CMT需要与获得性周围神经病相鉴别，如CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发神经根周围神经病）、副蛋白血症相关周围神经病，轴索性如中毒、代谢相关周围神经病和多灶运动神经病等。CMT通常在青少年或幼年起病，起病年龄晚需警惕获得性周围神经病。CMT多起病隐匿、数年内缓慢加重，而获得性周围神经病多病程较短。查体发现弓形足、锤状趾、鹤腿症状提示CMT可能性大。脱髓鞘型CMT的运动神经传导速度通常均匀减慢，若出现明显的波形离散、传导阻滞，通常提示CIDP可能性大。CMT的脑脊液蛋白可轻度升高，但若明显升高（如＞1g/L）则需考虑CIDP等获得性周围神经病可能。

三、治疗方式

治疗：目前，CMT的治疗主要是支持治疗，没有改善疾病的特异性药物。适当的支持治疗能够显著改善患者的生活质量。

1.康复治疗

规范的康复治疗能够延缓疾病造成的功能障碍如关节畸形等，维持更好的生活功能和姿态。支具鞋等可改善行走步态。

2.外科矫形治疗

对于严重的骨骼畸形，特别如高足弓、锤状趾畸形，手术矫形可能有益。

3.尽量避免使用可能加重CMT的药物

如长春新碱、胺碘酮、硼替佐米、铂类、氨苯砜、来氟米特、呋喃妥因、甲硝唑、司他夫定、他克莫司、沙利度胺、扎西他滨等。

4.遗传咨询与产前诊断

CMT类型众多，基因确诊后建议遗传咨询，明确病因及家系成员风险。对于严重致残的类型，在家属充分知情、征求意见后，可考虑再次生育时进行产前诊断。

诊疗流程图：

腓骨肌萎缩症（CMT）诊疗流程

遗传咨询：CMT类型众多，基因确诊后建议遗传咨询，明确病因及家系成员风险。

遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传等。常见的突变基因包括PMP22，MPZ，GJB1，MFN2。常见的亚型为CMT1，CMT2，CMTX。CMT1为常染色体显性遗传的脱髓鞘性CMT，其中CMT1A为最常见的CMT亚型（占40～50％），其突变基因为PMP22；CMT1B占CMT1的3～5％，其突变基因为MPZ。X连锁隐性遗传的CMTX1为第2常见的CMT亚型（占10％），其突变基因为GJB1。CMT2为轴索性CMT，其中常见的突变基因包括MFN2（占CMT2的20％）、MPZ（占CMT2的5％）、NEFL和GDAP1等。CMT4为常染色体隐性遗传的脱髓鞘性CMT，其最常见的突变基因为GDAP1。PMP22重复、GJB1突变、PMP22缺失、MPZ突变、MFN2突变这5种亚型占所有CMT的92％。

预后：因病程进展缓慢，预后尚好。疾病后期可能严重影响活动，但很少导致完全残疾，也不影响正常寿命。

参考文献：

[1] Pareyson D, Marchesi C. Diagnosis, natural history, and management of Charcot-Marie-Tooth disease. Lancet Neurol, 2009,8:654-667.

[2] Rossor AM, Polke JM, Houlden H, Reilly MM. Clinical implications of genetic advances in Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Rev Neurol, 2013,9:562-571.

[3] Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ, et al. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol, 2011,69:22-33.

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