一、基本信息

概述：脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是由于运动神经元存活基因1（survival motor neuron gene 1，SMN1）突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病。SMA以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。

病因：SMA为常染色体隐性遗传。其致病基因SMN1位于5q13.2，编码运动神经元存活蛋白（SMN）。SMN是一个广泛表达的管家蛋白。SMN作为亚单位与Sm蛋白结合，以SMN复合体形式募集Sm核蛋白和小核核糖核酸（snRNAs）组装成核糖核蛋白复合物（snRNPs）。snRNPs的主要功能是参与pre-mRNA加工，调节mRNA的转运、代谢和翻译。SMN失功能仅仅特异性影响运动神经元的致病机制尚不清楚。

流行病学：SMA发病率为1/10000～1/6000，携带率为1/50～1/40。中国尚无SMA发病率的流行病学资料。

二、疾病诊断

临床表现：

患儿临床表现差异性大，发病年龄可以从出生前（宫内发病）开始，表现为胎动减少，也可以在成年后。根据发病年龄、获得的运动功能及病情进展速度，可以将SMA分为4型：

1.SMAⅠ型

又称Werdnig-Hoffman病，1/3患者在宫内表现为胎动减少，出生时为松软儿。患者在6个月内发病，平均发病年龄在生后1个月。表现为全身松软无力，严重肌张力低下。由于舌、面和咀嚼肌无力，大多数患儿出现吸吮和吞咽困难，可见舌肌萎缩和震颤。肋间肌受累可以出现呼吸困难，腹式呼吸。胸部呈钟型外观。下肢较上肢受累重，近端较远端严重。严重躯体中轴部位肌无力使患儿不能控制头部运动，不会抬头或翻身，没有独坐能力。卧位时，双下肢呈髋外展、膝屈曲的蛙腿体位。肌肉萎缩多不明显，部分患儿轻度关节畸形。患儿智力好，腱反射消失，四肢感觉正常。患儿肌无力进行性加重，最终失去所有自主运动能力，鼻饲喂养，反复呼吸道感染而致呼吸衰竭。80％患儿1岁内死亡，很少活过2岁。

2.SMAⅡ型

患儿生后6个月内发育正常，可以获得从卧位到独坐的能力。之后出现运动发育停滞，通常在生后18个月内出现症状，表现为缓慢加重和近端为主的全身性肌无力和肌张力低下，导致运动发育落后。查体可见四肢肌肉无力及舌肌萎缩和震颤，50％患者可见手部震颤。患儿可以独坐，但始终不能独立行走。随着时间推移，出现脊柱侧弯，可快速发展并严重影响呼吸功能。早期可以出现大关节挛缩。一般可存活至10～20岁。智力正常。

3.SMAⅢ型

又称Kugellberg-Welander病。生后1年内运动发育正常。从幼儿期至青少年期均可发病，可以获得独立行走的能力。根据发病年龄，该病又可以分为Ⅲa和Ⅲb两个亚型，Ⅲa型发病在3岁前，Ⅲb型发病在3岁后。50％Ⅲa型患儿在14岁左右失去独走的能力，伤残程度较Ⅲb型重。患儿肌无力呈缓慢加重，近端肢体为主，早期可以呈节段性分布。预后相对较好，患者可以行走多年，后期可能出现脊柱变形。可以存活至中年，智力正常。

4.SMAⅣ型

又称成人型SMA。多在30～60岁发病，表现出显著的四肢近端无力，尤其是肢带肌无力，病情进展缓慢，寿命不受影响。

以下内容来源于2022年2月《脊髓性肌萎缩症治疗研究进展》

根据起病年龄、运动里程碑，SMA分为5型：

（1）0型，出生前或出生时发病，无运动里程碑，仅存活数月；

（2）1型，发病年龄<6个月，不能独坐，生存年龄 一般≤2岁；

（3）2 型，6~18个月内起病，可独坐但不 能独立行走，大部分可生存至成年；

（4）3 型，发病年龄为18个月至10岁，可独立行走，出生1年内运动发育正常，后期逐渐丧失独走能力，寿命不缩短或轻度下降；

（5）4 型，成人期发病，早期运动发育正常，病情进展缓慢，寿命一般不受影响。

现阶段，基因检测是诊断 SMA最有效、最可靠的方法。基因检测除了用于临床诊断，还应加大用于携带者检测、新生儿筛查及产前诊断的比例，以获得更早更好的防治。近年来，SMA治疗的研究领域取得了较大的进展，但SMA存在确诊时间长、误诊、漏诊及药物价格高昂、可及性低等问题。

参考文献

[1] 杨东铃, 阮毅燕. 脊髓性肌萎缩症治疗研究进展. 中国当代儿科杂志. 2022,24(02):204-209.

[2] 李文辉, 李惠, 王达辉, 康子斐, 钱甜, 陶金好, 王艺. 我国脊髓性肌萎缩症多学科管理和诊治模式. 中国实用儿科杂志. 2022,37(04):265-268.

辅助检查：

1.血清肌酸激酶（CK）

SMAⅠ型大多正常，SMAⅡ型和SMAⅢ型患者可见2～4倍轻度增高，但一般不会超过正常值的10倍。

2.肌电图检查

针极肌电图在SMAⅡ/SMAⅢ型患者可见高波幅长时限的运动单位电位，提示存在神经源性受损。而Ⅰ型SMA患儿针极肌电图可见去神经支配的改变，部分患者缺乏神经再生的典型表现。

3.肌肉活检

在SMAⅠ型患儿可见典型的肌肉病理改变。成束的发育不良肌纤维中存在成群的肥大肌纤维，SMAⅠ型与SMAⅡ型肌纤维呈棋盘格样分布。在SMAⅢ型患者，可见大片或整束的小角状萎缩肌纤维和两种类型的肌纤维肥大，有时可见肌纤维群组化现象和SMAⅡ型肌纤维占优势，可见个别肌纤维坏死、涡旋肌纤维和肌纤维核内移现象。

4.基因检测

SMA基因检测的金标准是通过多重连接探针扩增法（MLPA）、定量聚合酶链反应法（qPCR）或二代测序法（NGS）对SMN1和SMN2基因进行定量分析。SMN1纯合缺失也可通过聚合酶链反应（PCR）后结合限制性内切酶酶切消化的方法检测。这种方法的优势在于检测速度快、检测费用低，不过此法无法获得SMN1或SMN2拷贝数。而复合杂合缺失的检测和SMN1拷贝数有关，SMN2拷贝数则对患者预后评估与治疗方法的选择至关重要。SMN1两个拷贝的纯合缺失即可诊断SMA。如果发现患者只有1个SMN1拷贝，且临床表型与SMA相符，则需对剩余的SMN1基因进行测序，检测是否存在其他微小突变。如果发现两个完整SMN1拷贝，基本可以排除SMA的可能性，但如果患者临床表型非常典型或有家族史，则仍需对SMN1基因进行测序。如果测序结果未发现SMN1致病性变异，临床表现提示SMA，肌电图检测结果提示神经源性损害，则应考虑其他运动神经元疾病的可能性。

诊断：

SMA通常通过临床表现的提示做出诊断。SMA婴儿会临床表现为肌张力低下，进行性、对称性的近端肌肉无力，下肢重于上肢，面肌不受累，但经常伴有球部肌无力。有时可伴有肋间肌无力，但膈肌运动相对正常，进而导致典型的“钟型”胸及矛盾呼吸。儿童期起病的患者情况类似，会有肌张力低及近端肌肉无力的表现，但球部、呼吸肌受累的情况较少见。

SMA的诊断以分子遗传学检测为基础。SMN基因座位于人体5号染色体的反向重复区域，其中包含一个同源基因SMN2。当患者因典型临床症状被怀疑为SMA时，应当首先考虑进行基因检测。基因检测结果明确的无须再进行肌活检。约96％的SMA患者由SMN1基因外显子7、8纯合缺失导致，或只存在外显子7纯合缺失。大多数患者的缺失遗传自父母，有2％的患者SMN1两个等位基因中的一个出现了新发缺失。有3％～4％的病例，SMN1一个等位基因缺失，而另一个则出现了其他类型的突变。目前未在SMA患者中发现SMN2的缺失，在一般人群中，每个5号染色体上SMN2的拷贝数从0到4个不等，SMA患者通常至少携带一个SMN2拷贝。

鉴别诊断：

1.先天性甲状腺功能低下

本病可以导致新生儿期及婴儿期的运动发育落后，肌张力低下。特别是新生儿期的甲状腺功能低下症状和体征缺乏特异性，更应注意鉴别。在年龄小的松软儿SMN1基因检测阴性时，应进行甲状腺功能检查。甲状腺功能低下患儿除上述症状外，还可出现黄疸、水肿、纳呆、嗜睡等表现。幼儿和儿童时期呈现智力低下、听力减退、黏液性水肿，SMA患儿无这些表现。甲状腺功能检查可以确诊。

2.先天性肌病

是一组非进展或缓慢进展的遗传性肌病，发病在婴幼儿期或儿童期，为X连锁、常染色体显性或常染色体隐性遗传。这类疾病临床表现相似，主要依靠病理检查诊断。常见的有中央轴空病、杆状体肌病、中央核肌病等。共同的临床特点主要为运动发育迟缓，肌肉无力，肌张力减低，可以伴有眼肌、面肌无力，深反射常减弱或消失。长期肌无力可合并关节畸形或挛缩。血清CK在正常范围或轻度增高，肌电图检查常表现为正常或部分肌源性或部分神经源性损害。最重要的诊断方法是肌肉病理检查和基因检测。

3.线粒体病

本类疾病是由于遗传基因突变引起线粒体酶的功能缺陷导致ATP合成障碍而出现的一组多系统疾病。临床表现复杂多样，特点为多系统病变。可以出现：

（1）中枢神经系统表现，如认知障碍、共济失调、肌张力障碍。

（2）肌肉病，如肌无力、骨骼肌溶解。

（3）周围神经病，感觉神经病、交感神经病。

（4）眼外肌麻痹或视力听力丧失。

（5）系统性损害，身材矮小、糖尿病、心脏症状等。

实验室检查可见乳酸酸中毒、肌电图可以出现肌源性或神经源性损害。头部影像学没有特异性，但对临床诊断具有重要辅助作用。基因检测很重要，线粒体DNA或核基因突变均可导致发病。当患儿出现肌无力、运动发育落后症状时，需要和SMA鉴别。

三、治疗方式

治疗：

目前仍没有证据证明药物治疗能够影响SMA的进程。2012年发表的一篇Cochrane系统评价报道了6项SMA治疗的随机安慰剂对照试验，其中使用了肌酸、苯丁酸、加巴喷丁、促甲状腺素释放激素（TRH）、羟基脲以及丙戊酸和乙酰左卡尼汀的联合疗法。无一疗法在结局评估上对Ⅱ型和Ⅲ型SMA参试患者产生具统计学意义的效果。还有一些其他的治疗方法如沙丁胺醇（一种β-肾上腺素受体激动剂），在开放标签的研究中显示，有希望对SMA患者带来功能改善。尽管还缺乏随机安慰剂对照试验的证据，沙丁胺醇在一些国家的临床实践中经常用于能独坐和独走的SMA患者。推荐服用抗生素，或促进骨骼健康的药物/补充剂，如维生素D、钙和双磷酸盐，或用于治疗胃食管反流的药物。

Nusinersen（spinrazaTM）是一种在Ⅰ型和Ⅱ型SMA中完成3期临床试验的反义寡核苷酸药物，2016年获得美国食品药品管理局和欧洲药品管理局的批准，用于治疗各型SMA患者，并已在多个国家投放上市。虽然前期参与的患者和家属表示药物的临床结果非常好，但由于是通过鞘内给药，因此要求医疗机构具备相应设施才能完成给药并实施有效的术后监测。其他方法，例如旨在提升SMN蛋白水平的小分子药物或使用病毒载体的SMN1基因替代疗法，已经在进行临床试验并取得了初步可喜的疗效。

SMA的管理重在多学科参与模式。目前建议由一位神经科或小儿神经科医生来协调安排，他们对疾病进程及潜在问题比较了解，便于对病情进展中的相关问题进行监控，提供前瞻性的管理。多学科干预包括神经肌肉及骨骼系统评估、康复、营养及胃肠道功能管理、肺部管理及急症处理。

以下内容来源于2022年2月《脊髓性肌萎缩症治疗研究进展》

Zolgensma(AVXS-101)是一种利用非复制型腺相关病毒9(AAV9)为载体，将正确的SMN1基因引入神经元细胞以产生全长SMN蛋白的治疗药物，2019 年经美国FDA批准上市，用于≤2岁SMA患者的治疗，但尚未在中国获批。临床试验显示，Zolgensma能显著改善SMA1型婴儿的生存期和运动里程碑。 Risdiplam（利司扑兰，RG7916）是一种SMN2剪接调控的小分子药物，可上调全长SMN表达水平，具有低分子量、组织分布广、应用便捷（常为口服）的特点，于2020年8月成为FDA批准的第3种治疗SMA的药物，2021年中国批准其上市用于治疗≥2月的SMA患者。研究证实，Risdiplam可显著改善婴儿期SMA患者的运动功能[1,2]。

参考文献

[1] 杨东铃, 阮毅燕. 脊髓性肌萎缩症治疗研究进展. 中国当代儿科杂志. 2022,24(02):204-209.

[2] 李文辉, 李惠, 王达辉, 康子斐, 钱甜, 陶金好, 王艺. 我国脊髓性肌萎缩症多学科管理和诊治模式. 中国实用儿科杂志. 2022,37(04):265-268.

诊疗流程图：

SMA诊疗流程

参考文献

[1] Eugenio M, Richard SF, Francesco M，et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscular Disorders,2018,28(2):103-115.

[2] Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH，et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy:Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscular Disord, 2018,28(3):197-207.

[3] 吴希如,林庆.小儿神经系统疾病基础与临床[M].第 2 版.北京:人民卫生出版社,2009:898-900.

[4] Darras BT, Jones HR Jr, Ryan MM，et al. Neuromuscular disorders of infancy, childhood, and adolescence[M]. Elsevier, Academic Press,2015:117-139.

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