一、基本信息

概述：发病年龄小于50岁的帕金森病被称为早发型帕金森病（early-onset Parkinson’s disease，EOPD），发病年龄在21～50为青年型帕金森病（young-onset Parkinson’s disease，YOPD），21岁以前发病的被称为少年型帕金森病（juvenile parkinsonism，JP）。

病因：目前已有20多个基因明确定位，包括常染色体显性和隐性遗传两种主要遗传方式。

常染色体显性遗传基因常见的如SNCA、LRRK2、UCH-L1、VPS35等。常染色体隐性遗传基因常见的如Parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6等。易感基因：不直接致病，在正常人群中也可检出，但是其存在增加PD的发生风险，例如GBA、MAPT、SNCA 等。多个易感基因携带者发生PD的风险显著增高，提示多个微效基因的叠加效应。此外，易感基因之间还存在交互作用。

流行病学：早发型帕金森病较少见，发病率占帕金森病人数的5％～10％，在欧美国家中约为5％，在日本约占10％。其与晚发型帕金森病相似，发病率随着年龄的增加而增加。具有明确的遗传易感性和家族聚集性，多数具有阳性家族史，提示遗传因素在其中起到重要作用。

二、疾病诊断

临床表现：运动症状与晚发型帕金森病基本相似，包括运动迟缓、震颤、肌强直。治疗后更容易出现左旋多巴诱导的运动并发症。在非运动症状方面，认知功能损害出现较晚，容易发生情绪障碍（如抑郁、焦虑、易激惹等）及行为障碍（如强迫性增加药量、冲动控制障碍、刻板行为等）。

除了帕金森病的上述基本特征之外，早发型PD患者常具有一些与特定基因相关的特征，例如，Parkin基因突变者疾病进展缓慢，常见肌张力障碍和对称性症状，睡眠获益明显；PINK1 常以肌张力障碍为首发症状；ATP13A2基因突变者容易伴发痉挛、核上性凝视麻痹、痴呆、面-咽喉-手指震颤、视幻觉和眼肌阵挛，快速进展到卧床；PLA2G6基因突变者常以非运动症状或认知功能减退为首发症状，逐渐出现帕金森综合征表现，可伴有肌张力障碍、共济失调、构音障碍及锥体束征，进展快，容易出现运动并发症。

以下内容来源于早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识

EOPD具有iPD的一般临床特征，也具有其自身特点。

EOPD的发病年龄较早(≤50岁)，最早可于7岁发病；病程长且疾病进展缓慢。发病年龄越大的患者，其临床表现越趋近于iPD；发病年龄较早的患者，其临床表现相对不典型。多数患者对左旋多巴制剂的反应良好，但异动症和症状波动的发生率高且出现较早。

1.运动症状

EOPD具有运动迟缓、肌强直、静止性震颤及姿势步态异常等iPD的运动主征，症状可有晨轻暮重、睡眠休息后减轻现象。EOPD的首发症状以运动迟缓多见，也可以肌张力障碍为首发症状。EOPD以强直少动症状为主要表现，静止性震颤、早期平衡功能障碍相对少见；部分患者可伴有肌张力障碍，多见于足部或下肢的局灶型肌张力障碍。

2.非运动症状

EOPD也会出现不同程度的非运动症状，包括神经精神症状、睡眠障碍、认知功能障碍、便秘等，以抑郁、不宁腿综合征、成瘾行为较多见，而认知功能障碍、神经精神症状、幻觉等相对少见，嗅觉功能相对保留较好。

3.基因型-临床表型

(1) LRRK2基因突变患者的临床表现与iPD相似，病程进展缓慢，嗅觉功能减退等非运动症状相对少见[18]，对左旋多巴制剂的反应良好；LRRK2基因突变具有明显的外显不全现象。

(2)SNCA基因突变患者存在明显的临床异质性，发病年龄较早，疾病进展快，多数伴有快速进展的认知功能障碍(特别是SNCA拷贝数变异患者)，少数患者可伴有锥体束征、神经精神症状等。

(3)Parkin、PINK1和DJ-1基因突变患者的发病年龄早，首发症状表现为运动迟缓或肌张力障碍，可出现腱反射活跃或亢进，运动症状进展相对较慢，有晨轻暮重、睡眠休息后改善现象，对左旋多巴制剂的反应好，但易早期出现严重的症状波动和异动症，认知功能障碍等非运动症状少见[9，21-22]。

(4)GBA基因突变患者的临床表现与iPD相似，部分患者的发病年龄较早，运动迟缓与肌强直较重，易伴有认知功能障碍、抑郁、嗅觉障碍、快速眼动期睡眠行为障碍(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)等非运动症状。

(5)PLA2G6基因突变患者可表现为单纯PD型和肌张力障碍-帕金森综合征型：单纯PD型与iPD类似，但进展相对较快，易出现症状波动和异动症；肌张力障碍-帕金森综合征型的发病年龄早，常合并肌张力障碍、锥体束征、神经精神症状等，MRI可显示铁沉积。

(6)ATP13A2基因突变患者存在明显的临床异质性，发病年龄更早，常伴有肌张力障碍、锥体束征、神经精神症状、认知功能障碍等症状，对左旋多巴制剂的反应好，也易出现症状波动和异动症，MRI可显示脑萎缩。

参考文献

中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识[J].中华神经医学杂志,2021,20(02):109-116. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20201119-00903

辅助检查：

1.血液生化检查

包括铜蓝蛋白、铁蛋白、血常规和涂片。

2.影像学检查

包括头MRI、突触前多巴胺能成像均有助于进行鉴别诊断。

3.神经心理检查

有助于发现情绪和认知的问题。

4.基因检测

是本病的常用手段，以明确诊断。

以下内容来源于早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识

1.血清学检查

血清铜、血清铜蓝蛋白等检查有助于与肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration，HLD)鉴别诊断。

2.电生理检查

肌电图震颤检测有助于震颤频率、振幅、类型的分析与评估。

3.觉嗅评估

Sniffin'sSticks测试等有助于嗅觉功能评估。

4.神经影像学检查

结构性颅脑CT和MRI常规序列检查在EOPD患者中无特征性改变，但是对于EOPD与HLD、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia，SCA)、亨廷顿病(Huntington'sdisease，HD)、脑组织铁沉积神经变性病(neurodegenerationwithbrainironaccumulation，NBIA)等的鉴别诊断具有一定价值。正电子发射计算机断层成像(positionemissioncomputerizedtomography，PET/PET-CT)和单光子发射计算机断层成像(singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT)对EOPD患者有重要的辅助诊断价值，尤其是特异放射性示踪剂的应用可以探查多巴胺能通路突触前后功能有无异常，从而有助于EOPD的诊断与鉴别诊断，如多巴胺转运体(dopaminetransporter，DAT)示踪剂成像显示基底节区摄取下降提示为EOPD。

超声检测时，黑质回声异常增强(>20mm2)有助于EOPD的诊断与鉴别诊断；黑质超声显示出更大的黑质回声体积、显著增强的黑质回声更提示为EOPD。

5.心脏间碘苄胍闪烁显像

心脏间碘苄胍闪烁显像可显示心脏去交感神经支配，有助于临床诊断，但是在EOPD中的提示作用可能不如iPD。

6.临床评分量表

量表评估有助于了解EOPD患者的临床症状及其严重程度。国际运动障碍学会帕金森病综合评定量表(Movement Disorder Society-unified Parkinson'sdiseaseratingscale，MDS-UPDRS)、Hoehn-Yahr分期量表等可以评估患者的运动症状、运动并发症及病情严重程度等；非运动症状评定量表(nonmotorsymptomscale，NMSS)、简易精神状态评价量表(mini-mentalstateexamination，MMSE)、蒙特利尔认知量表(Montrealcognitiveassessment，MoCA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamiltondepressionscale，HAMD)等可评估患者的非运动症状；可根据情况选用某一类专门的评分量表对某一特定方面进行详细评估。

7.基因检测

基因检测可以明确病因，协助诊断与鉴别诊断。在进行基因检测之前需要进行遗传咨询，根据有无家族史、发病年龄、临床表型等进行个体化基因检测。基因检测技术方法与策略包括：Sanger测序、新一代测序；对Parkin、SNCA等基因必须应用多重连接探针扩增(multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA)等技术完成基因拷贝数检测；采用变性聚丙烯酰胺电泳及毛细管电泳等技术检测多核苷酸重复扩增突变，可排除SCA、HD等。依据中国人群中EOPD患者的基因突变频率，依次进行Parkin、GBA、LRRK2、PLA2G6、PINK1、SNCA、VPS13C、ATP13A2、VPS35、DJ-1等基因的检测。

参考文献

中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识[J].中华神经医学杂志,2021,20(02):109-116. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20201119-00903

诊断：对于临床具有帕金森病的特征的年轻（50岁以前）发病患者，可以初步诊断为早发型帕金森病。通过影像、血液生化检查等排除下述需要鉴别的疾病，最后配合基因诊断技术（多重连接探针扩增技术和全外显子测序技术）辅助明确基因类型。

鉴别诊断：本组疾病表型多样性强，因此鉴别诊断也很复杂。临床特征、遗传方式和辅助检查均可提供鉴别诊断的线索。例如，对于伴有垂直性核上性麻痹表现的，需要纳入鉴别诊断考虑的疾病包括：进行性核上性麻痹（PSP）、PARK9（ATP13A2基因）、PARK15（FBXO7 基因）、PARK14（PLA2G6 基因）、尼曼皮克病C型（NPC1 基因和NPC2 基因）。肌张力障碍表现明显的患者需要注意鉴别多巴反应性肌张力障碍、PARK9、PARK14、PARK15、铁沉积性疾病如泛酸激酶相关性神经变性病（PKAN）、神经铁蛋白病（NFT）等。

依据MRI的异常表现，需要考虑肝豆状核变性、铁沉积性疾病、多系统萎缩、朊蛋白病等。常见的鉴别诊断疾病举例如下：

1.肝豆状核变性

有肝功能异常、眼角膜K-F环，血铜蓝蛋白明显降低。

2.脊髓小脑性共济失调

包括多种类型，突出表现为小脑性共济失调，影像上可见明显的小脑萎缩、脊髓变细等。通常具有阳性家族史。

3.继发于药物或感染的帕金森综合征

通常发病前有相关药物暴露史或中枢神经系统感染史。

以下内容来源于早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识

需排除一些具有明确病因导致的继发性帕金森综合征的疾病，如颅脑外伤、颅内感染、一氧化碳中毒、抗精神病药物使用等。但由于EOPD临床症状的特殊性，结合发病年龄和遗传因素的特点，特别需要排除以下疾病：

1.HLD：HLD可以有PD样表现，常伴有肝脏受损征象、眼部异常、精神行为异常、锥体束征等，根据角膜色素(Kayser-Fleischerring，K-F环)、血清铜蓝蛋白、肝脏检查、MRI以及基因检测等可与之鉴别。

2.肌张力障碍：肌张力障碍合并有PD样症状的类型包括DYT3(TAF1基因)、DYT5(GCH1基因/TH基因)、DYT/PARK(SPR基因)、DYT12(ATP1A3基因)、DYT16(PRKRA基因)等，需与EOPD相鉴别。GCH1基因相关的多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsivedystonia，DRD)是最常见的类型，常以足部肌张力障碍起病，晨轻暮重，小剂量左旋多巴制剂治疗有戏剧性效果；但DRD患者使用左旋多巴制剂治疗持续有效、疗效不会减退，且不会出现异动症，而EOPD患者较容易出现异动症；PET-CT和基因检测等有助于鉴别诊断。

3.HD：HD以慢性进行性舞蹈样不自主运动、精神症状和痴呆为特征性表现，可伴有肌张力障碍及帕金森综合征，MRI可显示大脑皮质、尾状核、壳核、苍白球等部位的萎缩。该病是由HTT基因内的CAG重复异常扩增所致，基因检测可明确诊断。

4.NBIA：NBIA常见类型是由PANK2基因突变导致的泛酸激酶相关性神经变性病(pantothenatekinaseassociatedneurodegeneration，PKAN)，除了有锥体外系症状外，常伴有锥体束征、认知发育迟滞、视网膜色素变性等，MRI可见“虎眼征”，基因检测有助于诊断与鉴别诊断。

5.SCA：SCA可有PD样表现(特别是SCA2型、SCA3型、SCA17型等)，但常以肢体共济失调为首发症状，表现为走路摇晃、步基宽、易跌倒，伴有构音障碍、眼球震颤、意向性震颤、锥体束征等，MRI可显示小脑萎缩，SCA相关致病基因检测有助于诊断与鉴别诊断。

参考文献

中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识[J].中华神经医学杂志,2021,20(02):109-116. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20201119-00903.

三、治疗方式

治疗：在治疗方面，由于患者年轻，病程较长，容易伴随情绪障碍，故推荐药物、心理、康复等多方面综合治疗和管理。在药物治疗方面，多数患者对左旋多巴类药物疗效较好，但易出现运动并发症，故建议先使用非左旋多巴类药物进行治疗，如多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺，以预防运动并发症。若以震颤为主要表现，还可选用苯海索，后者需注意认知的损害。必要时可使用复方左旋多巴。对于病程中晚期出现严重的运动并发症的患者，可考虑脑深部电刺激术（DBS）治疗。

以下内容来源于早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识

1.抗PD药物治疗

EOPD的抗PD药物治疗原则主要参照《中国帕金森病治疗指南(第四版)》。考虑到EOPD的特点，需注意以下要点：

(1)用药应以提高患者的工作能力和生活质量为目标，要关注EOPD的长期药物治疗选择。

(2)要关注个体化用药，力求“尽可能以最小剂量达到满意临床效果”的用药原则。

(3)要关注运动并发症的发生，特别是异动症，在改善运动症状的同时兼顾运动并发症的防治。

(4)要关注非运动症状的预防与治疗。

(5)要关注妊娠和哺乳期妇女、儿童、青少年等特殊人群的用药安全性，充分评估用药的获益与风险。2个小样本的前瞻性研究认为在妊娠期使用左旋多巴制剂、多巴胺受体(dopaminereceptor，DR)激动剂(如普拉克索、罗匹尼罗)、单胺氧化酶B(monoaminoxidaseB，MAO-B)抑制剂(如雷沙吉兰)是相对安全的[39-40]；但由于缺乏更大样本的临床研究的安全性相关数据，需评估妊娠期患者风险受益比，谨慎使用左旋多巴制剂、DR激动剂(非麦角类)、MAO-B抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-omethyltransferase，COMT)抑制剂、抗胆碱能药物；金刚烷胺由于其可能的致畸作用，应禁用。由于左旋多巴制剂、DR激动剂、MAO-B抑制剂可分泌于母乳中，一般不建议在服用抗PD药物的同时进行母乳喂养。

(1)左旋多巴制剂：如多巴丝肼、卡左双多巴控释片、左旋多巴/卡比多巴肠内凝胶等。EOPD患者对左旋多巴制剂的反应良好，左旋多巴制剂可显著改善运动症状，但相对容易出现运动并发症。在临床应用中，不能因惧怕左旋多巴引起运动并发症而延迟其治疗。针对伴有智能减退的EOPD患者，一般首选左旋多巴制剂进行治疗；针对力求显著改善运动症状的EOPD患者，一般选择左旋多巴制剂或左旋多巴制剂联合COMT抑制剂进行治疗。左旋多巴/卡比多巴肠内凝胶对于异动症的治疗有效。夜间给予控释的左旋多巴制剂可以帮助患者改善夜间和清晨的运动不能。对于25岁以下，特别是青少年期及儿童期患者，由于左旋多巴制剂会影响骨骼发育，因此不推荐使用。

(2)非麦角类DR激动剂：如吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀等，可作为不伴智能减退的EOPD患者的单药治疗药物。因为EOPD患者在接受左旋多巴制剂治疗时，易出现运动并发症，而非麦角类DR激动剂可有效控制EOPD患者的症状，更适用于病程初期的EOPD患者[44]；但是，患者较易出现与非麦角类DR激动剂相关的发作性睡眠及冲动控制障碍。另外，对于青少年期患者应慎用，儿童期患者不推荐使用。

(3)MAO-B抑制剂：如司来吉兰和雷沙吉兰，亦可作为不伴智能减退的EOPD患者的单药治疗药物[38]；也可作为左旋多巴制剂的联合药物，特别是对于症状波动的EOPD患者。对于青少年期患者及儿童期患者不推荐使用。

(4)COMT抑制剂：如恩他卡朋、恩他卡朋双多巴等，恩他卡朋可与多巴丝肼等左旋多巴制剂联合用药，可提高左旋多巴的生物利用度，延长左旋多巴的临床疗效，改善EOPD患者的运动症状。对于青少年期患者及儿童期患者不推荐使用。

(5)抗胆碱能药物：如苯海索，对EOPD患者的静止性震颤有效，无静止性震颤的EOPD患者不予推荐；长期服用可导致认知功能损害。对于青少年期及儿童期患者应慎用。

(6)金刚烷胺：对运动迟缓、肌强直有一定作用，对改善异动症有一定帮助。对于青少年期患者应慎用，儿童期患者不推荐使用。

(二)其他对症治疗药物肌张力障碍的治疗：

EOPD可伴有肌张力障碍，可选用苯海索、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、丙戊酸、巴氯芬、乙哌立松等药物，也可应用肉毒毒素注射治疗。

(1)抑郁焦虑的治疗：可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs)治疗，也可应用DR激动剂如普拉克索治疗。

(2)精神症状的治疗：除抗PD药物的调整或停用外，可选用氯氮平或喹硫平进行治疗，前者的作用稍强于后者，但氯氮平可导致粒细胞缺乏症，需监测血细胞计数。

(3)睡眠障碍的治疗：睡眠障碍主要有失眠、RBD、白日过度嗜睡(excessivedaytimesleepiness，EDS)等，抗PD药物的合理使用有助于睡眠障碍的治疗，氯硝西泮有助于RBD的治疗。

(4)认知功能障碍的治疗：可应用胆碱酯酶抑制剂，如利伐斯明、多奈哌齐等。

3.靶向药物治疗

部分EOPD是由基因突变所致，基因靶向药物治疗是EOPD精准治疗的方向。针对携带LRRK2、SNCA、GBA、Parkin等基因突变的患者，相关基因靶向药物目前尚处在临床试验阶段[46-48]。

4.肉毒毒素治疗

关于EOPD的肉毒毒素治疗目前仍没有针对性的研究，主要参照《中国肉毒毒素治疗应用专家共识》，须遵照个体化原则制定合理的治疗目标及合适的治疗方案。A型肉毒毒素可有效改善震颤(B级~C级推荐)、肌张力障碍(A级~C级推荐)、自主神经功能障碍(A级~C级推荐)等症状。由于目前尚无充足证据证明妊娠期患者应用肉毒毒素的安全性，因而不推荐对妊娠期和哺乳期患者使用。

5.脑深部电刺激术

脑深部电刺激术(deepbrainstimulation，DBS)是抗PD药物治疗的一种有效补充手段。EOPD患者若病程进展缓慢、运动并发症较严重，可适用于DBS治疗。参照《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识》，对左旋多巴制剂反应良好的EOPD患者，若出现药物疗效减退、明显的运动并发症、不能耐受的药物不良反应，可选择DBS治疗[50-53]。EOPD患者伴有肌张力障碍时，也是DBS治疗的适应证。一项临床研究发现携带GBA、LRRK2、Parkin等致病基因突变的患者对DBS治疗反应性较好，但长远疗效还需要继续观察[54]。一项DBS治疗10年随访研究发现，虽然YOPD和LOPD患者的总体远期结果相似，但YOPD患者的左旋多巴等效剂量(levodopa equivalentdailydose，LED)减少幅度更大、异动症评分改善更多。对于携带GBA基因突变的患者，DBS治疗对其运动症状的改善是获益的，但需要注意对认知功能的影响。

6.重复经颅磁刺激

重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS)是一种无创性神经调控方法。关于EOPD的rTMS治疗目前没有针对性的研究，主要参照国际临床神经生理学联盟制订的《基于循证医学证据的rTMS临床应用指南》[56]，需遵循个体化治疗原则制定合理的刺激方案。rTMS对运动症状及非运动症状有一定的改善作用，如rTMS高频刺激双侧大脑半球的初级运动皮层可有效改善EOPD的运动症状(B级推荐，Ⅱ级证据)，rTMS高频刺激左侧前额叶背外侧皮层可改善EOPD伴发的抑郁症状(B级推荐，Ⅱ级证据)，rTMS低频刺激背外侧运动前皮质区或者连续性θ节律性磁刺激(continuousthetaburststimulation，cTBS)刺激双侧小脑半球可能改善EOPD的肌张力障碍(Ⅲ级证据)。因磁场强度可随距离迅速衰减，临床上对于妊娠期患者应避免直接接触腰椎

参考文献

中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识[J].中华神经医学杂志,2021,20(02):109-116. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20201119-00903.

诊疗流程图：

参考文献：

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[5] Domingo A,Klein C. Genetics of Parkinson disease. Handb Clin Neurol, 2018, 147: 211-227.

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