罕见病虽然发病率低，由于我国人口基数大，罕见病患者其实“并不罕见”，但病因复杂，临床表现多样，诊疗现状尚不乐观。2023年10月13日—15日华西国际罕见病学术论坛（以下简称论坛）举办期间，本栏目特邀专访四川大学华西医院李春雨教授，阐述肌萎缩侧索硬化症（ALS）基因相关研究的进展。

ALS人群的基因研究视角

ALS是一种由运动神经元变性引起的毁灭性疾病，大多数患者在症状出现的2-3年内死于神经肌肉呼吸衰竭。虽然以散发性ALS病例居多，约10%的病例是家族性的，主要为常染色体显性。正如所有主要的神经退行性疾病一样，由于病因复杂，缓解疾病疗法仍不乐观。遗传因素导致的ALS患者往往更早出现临床症状。通过对ALS相关致病基因的检测与研究，可以深入了解这些基因型对应的临床表型，有助于疾病的精准诊断和预后判断，并为今后的基因治疗提供依据。

全基因组关联研究（GWAS）通过测试基因组中成千上万的遗传变异，以找到与特定性状或疾病有统计关联的变异。基于GWAS探索ALS起病年龄的研究是华西医院团队在研项目之一，是风险位点研究和致病基因研究中的一个小项，初步已找到调控起病年龄的位点，后续计划针对相关位点进行药物研发，以期延缓ALS发病年龄。其他研究还关注到ALS的发病风险，希望找到中国人群ALS的发病风险位点，并针对其研究设计药物，为延长患者生存期、减少发病做些探索。以及针对ALS已知致病基因，也将通过人群队列研究进行确认，尝试寻找针对特定基因的干预策略等。

ALS的药物现状

目前ALS仍无法治愈，国际上获批了几款药物，比如利鲁唑，包括其口服混悬液，在华西医院都可买到，还有依达拉奉注射液，这些药物在一定程度上延缓了ALS进展，延长了患者生存期，只是并没有能阻止疾病进展。今年反义寡核苷酸药物Tofersen由美国FDA批准上市，用于治疗具有超氧化物歧化酶1基因突变的肌萎缩侧索硬化，鞘内给药（通过脊髓注射），临床研究显示血浆神经丝轻链（NfL）的减少。NfL被称为神经科的“最强CRP”，可以实时反映神经轴突损伤并易于检测的生物标志物，是最具临床价值和应用前景的ALS生物标志物。

基因治疗药物是ALS一个很有希望的方向，华西医院团队对ALS的研究很大一部分锁定在基因研究与疗法创新方向，相比国际研究，集中于中国人群去开展，涉及风险位点以及致病基因，进而筛选靶点，设计精准的靶向药物。基因治疗的优势在于有希望真正阻断疾病。由基础研究到药物临床研究是一个复杂而漫长的过程，需要集合医院团队甚至全国团队去推进。

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