在党的三大、四大上，他当选为中央局委员，参与中央领导工作。１９２５年参与领导五卅反帝爱国运动。同年１０月，受中共中央委派，赴莫斯科参加共产国际第五届执行委员会第六次扩大会议，会后任中共驻共产国际代表。１９２７年春回国，在５月举行的中共五届一中全会上当选为中央政治局委员、常委，随后又兼任中共中央秘书长。

    在大革命面临失败的危急关头，蔡和森对党内右倾机会主义错误进行了严肃批评，并多次提出应对危局的建议。在党的八七会议上，他支持毛泽东的正确意见，主张土地革命和独立开展武装斗争，为党确立土地革命和武装反抗国民党反动派的总方针起了重要作用。会后，他作为中共中央特派员，赴天津参与组建和领导中共中央北方局的工作，并任北方局委员、宣传部部长。９月２２日，中共顺直省委召开活动分子会议，他在会上传达八七会议精神，全面总结五大以来党的经验教训。１９２８年６月至７月在莫斯科举行的中共六大上，蔡和森认真总结土地革命战争初期的经验教训，指出中国社会具有不平衡的特点，阐明在农村开展武装斗争、建立红军、开辟割据局面的可能性，并当选为中央政治局委员、常委，兼任中央宣传部部长。六大后，他回国参与中央领导工作。１９２８年底作为中共驻共产国际代表团成员派驻莫斯科。

    １９３１年初，他回国参与中央领导工作，３月被派往广东工作，担任中共两广省委书记。同年６月因叛徒出卖在香港被捕，随即被港英当局引渡到广州。面对国民党军警宪兵的种种酷刑，他坚贞不屈，大义凛然。同年８月在广州英勇就义，年仅３６岁。