１９２３年４月，毛泽东到上海党中央工作。杨开慧带着岸英和岸青两个孩子也来到上海，除继续协助毛泽东工作外，还到工人夜校讲课。一年后，她又随毛泽东回到韶山开展农民运动，在农民夜校担任教员。１９２７年初，毛泽东对湖南农民运动进行考察，杨开慧把大量的调查材料进行分类整理，工整地抄写下来。３月，毛泽东《湖南农民运动考察报告》在中共湖南区委机关报《战士》上首次刊登，里面也凝聚了杨开慧的心血。

    大革命失败后，毛泽东按党的八七会议指示领导湘赣边界秋收起义，杨开慧带着孩子回到长沙板仓开展地下斗争。面对严重白色恐怖，在与上级组织失去联系的情况下，杨开慧参与组织和领导了长沙、平江、湘阴等地武装斗争，发展党的组织，坚持斗争整整３年。

    １９３０年１０月，杨开慧被捕。面对穷凶极恶的国民党长沙警备司令部“铲共队”的种种威逼利诱，严刑拷打，她坚贞不屈，大义凛然：“你们要打就打，要杀就杀，要想从我的口里得到你们满意的东西，妄想！”“砍头只像风吹过！死，只能吓胆小鬼，吓不住共产党人！”敌人逼问她毛泽东的去向，要她公开宣布与毛泽东脱离夫妻关系，杨开慧斩钉截铁地回答：“要我与毛泽东脱离关系，除非海枯石烂！”１９３０年１１月１４日，杨开慧英勇就义于浏阳门外识字岭，年仅２９岁。如今，在烈士家乡建有杨开慧纪念馆，供人们凭吊和纪念这位为中国革命事业献出生命的杰出女性。