央广网深圳7月28日消息（记者郑柱子 通讯员龚碧婧）2017年7月26日，来自华大基因、哥本哈根大学、奥胡斯大学和丹麦科技大学等机构的研究人员，共同完成了丹麦人泛基因组项目，其最新研究成果发表在国际著名杂志Nature主刊上。
丹麦人泛基因组项目起始于2012年初，旨在建立基于丹麦人的基因组序列与变异图谱，为丹麦国家基因组二期项目作铺垫。由丹麦国家政府、各院校、国家基金会与华大基因共同投资支持该项目的设立，并搭建起了以丹麦国家为重心，辐射欧洲的大型测序平台。该平台位于丹麦首都哥本哈根，紧邻哥本哈根大学和丹麦国立医院，欧洲华大基因总部也设立于此。基于该平台，中丹双方在过往的几年中，不断推动人才、产业、教育等多方面的紧密合作，在产学研综合领域上促成了诸多重大项目，通过双边交流，为丹麦及中国的精准医疗发展奠定了重要基础。
“基因组学和个性化医疗领域的发展需要建立在公共和私营机构的紧密协作和开拓创新上”,华大基因首席商务官、项目指导委员会成员李宁表示，“大多数情况下，无论公共或私营机构都只能在技术、数据、方式方法学等单一方面进行提升。而互相合作则能由量变到质变，真正实现让基因技术造福人类。这也是华大基因之所以在丹麦国家基因组项目早期就投入的原因之一。”
华大基因研究院院长徐讯表示，“该研究成果将人类群体遗传学研究提升到一个新高度，我们希望未来能够将该研究的策略运用到其他人群项目中，进而为更多国家推出的精密医学计划铺平道路。”
本次于Nature发布的丹麦人泛基因组研究成果中，研究者们使用了来自50个丹麦家系的150个健康丹麦人样本，构建了多梯度测序文库，进行了平均约75x的高深度测序，并从头组装每个个体的基因组序列。经过评估，这些基因组的组装质量与使用了更昂贵的第三代测序技术的从头组装序列质量类似甚至更好。其组装连贯性和完整性仅次于人类基因组参考序列和一株葡萄胎单倍体细胞系基因组组装序列。在此基础上，研究者开发了全新的遗传变异检测方法，准确检测出了各种类型的遗传变异。该变异数据集除了拥有高准确度的单碱基突变和小的插入缺失外，还包括了大量全新的20bp以上的插入缺失、基因组易位和倒位等结构性变异，是目前世界上最完善的丹麦人基因组序列与变异图谱。
此外，使用家系样本的参考变异数据集，研究者重新估测了单碱基变异、小片段插入缺失以及结构性变异的突变率。借助高质量的基因组序列，研究者还完全解析出了100个全新的主要组织相容性复合体(MHC)单倍型。而在此之前，世界上只有2个MHC单倍体被完全解析出来。除了MHC区域序列以外，研究者也完全组装出Y染色体中约20M连续区域的单倍型序列，并发现了在已知Y染色体单倍型中的181个新的插入缺失。
最后，研究者将丹麦人基因组构建成为特有的参考集，对一组早发极度肥胖队列的芯片数据进行了基因型填补分析。研究者发现，在已知的、与早发极度肥胖相关的基因组区域中，除了有单碱基突变和小的插入缺失之外，还有诸多结构性变异同样显示出极强的关联信号。进一步研究表明，丹麦人基因组中较多新发现的结构性变异与已知表型或者疾病相关联，与尚未成功定位致病位点的区域中的标记SNP存在高度连锁不平衡。这暗示了在关联分析中，除了常见的小片段突变之外，结构性变异也可能是致病遗传性变异。
该项目研究负责人同时也是该成果的共同第一作者、华大基因刘斯洋博士表示，“我们通过一系列的方法学创新，成功地组装出150个丹麦人的高质量基因组序列，首次基于从头组装策略，构建了丹麦人群序列和变异图谱，以及重要基因组区域的单倍型。结构性变异在关联分析区域与标记位点的强连锁，暗示了这类变异可能在人类的表型演化和疾病发生发展过程中扮演着重要角色。”
华大基因北欧负责人、项目负责人许睿琦表示，“该项目成果的顺利发表，不仅体现了中丹双方在联合科研团队以及合作渠道、合作能力等方面的高水准，更为未来中欧更高层战略性合作提供了参考，预示了良好的发展方向。我们期待双方开展更紧密、更全面、基于技术及产业的跨体系PPP合作。”
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